2000年11月3日，參演的動(dòng)作電影《霹靂嬌娃》在美國(guó)上映，飾演高科技工程的創(chuàng)始人埃瑞克·克諾斯。2001年，參演由大衛(wèi)·馬梅執(zhí)導(dǎo)的動(dòng)作電影《各懷鬼胎》；同年，參演由喬恩·費(fèi)儒執(zhí)導(dǎo)的犯罪電影《Made》。

2002年，出演的犯罪喜劇電影《各顯神通》上映，飾演業(yè)余拳擊手Pero  ；1月，參演的喜劇電影《十三個(gè)月亮》在美國(guó)上映；12月31日，與德魯·巴里摩爾、朱莉婭·羅伯茨聯(lián)袂主演的的愛(ài)情電影《危險(xiǎn)思想的自白》在美國(guó)上映，他憑借該片不僅入圍了第8屆金衛(wèi)星獎(jiǎng)音樂(lè)及喜劇類(lèi)最佳男主角獎(jiǎng)，而且還獲得了第53屆柏林國(guó)際電影節(jié)銀熊獎(jiǎng)-最佳男演員獎(jiǎng) 。

2003年，與尼古拉斯·凱奇、艾麗森·洛曼聯(lián)合出演根據(jù)艾瑞克·加西亞同名小說(shuō)改編的劇情電影《火柴人》 ，他憑借該片入圍第9屆金衛(wèi)星獎(jiǎng)音樂(lè)/喜劇類(lèi)最佳男配角獎(jiǎng)。2004年，參演由John McKay執(zhí)導(dǎo)的愛(ài)情喜劇電影《Piccadilly Jim》。2005年4月28日，與馬丁·弗瑞曼、佐伊·丹斯切爾聯(lián)合主演的科幻電影《銀河系漫游指南》在英國(guó)上映，飾演長(zhǎng)著兩個(gè)頭、三條胳膊的銀河大盜贊福德·畢博布魯克斯 [3]  ；同年，與賈斯汀·朗合作主演喜劇電影《羅賓的重要約會(huì)》。

2007年，山姆·洛克威爾與布拉德·皮特、卡西·阿弗萊克聯(lián)袂出演根據(jù)朗·漢森同名小說(shuō)改編的傳記電影《神槍手之死》，飾演性格外向的查理·福特  ；7月6日，與雅各布·科岡共同主演的驚悚電影《約書(shū)亞》上映，他憑借該片獲得錫切斯電影節(jié)最佳男演員獎(jiǎng)；同年，與凱特·貝金賽爾合作主演愛(ài)情電影《雪天使》  。

2008年，與麥克·辛、弗蘭克·蘭格拉聯(lián)合出演改編自同名話(huà)劇的劇情電影《對(duì)話(huà)尼克松》   ；同年，與安吉莉卡·休斯頓共同主演喜劇電影《窒息》 ，他憑借該片入圍第16屆美國(guó)廣播影評(píng)人協(xié)會(huì)獎(jiǎng)最佳男配角獎(jiǎng)、第13屆金衛(wèi)星獎(jiǎng)音樂(lè)及喜劇類(lèi)最佳男主角獎(jiǎng)。

2009年，主演由鄧肯·瓊斯執(zhí)導(dǎo)的科幻驚悚片《月球》，飾演在月球基地挖掘礦石的月球巨人公司員工山姆·貝爾   ，他憑借該片不僅入圍了第36屆土星獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng)  ，而且還獲得了第12屆英國(guó)獨(dú)立電影獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng) ；同年，擔(dān)任校園喜劇電影《榮譽(yù)之季》的制片人；7月24日，配音的家庭動(dòng)畫(huà)電影《豚鼠特工隊(duì)》在中國(guó)內(nèi)地上映，配音的角色是冷靜，聰明，但是很?chē)?yán)肅的豚鼠特工隊(duì)的隊(duì)長(zhǎng)達(dá)爾文 ；12月4日，出演翻拍自1990年同名影片的劇情電影《天倫之旅》，飾演弗蘭克的大兒子羅伯特  ；此外，還與邁克爾·安格拉諾合作主演了喜劇電影《紳士布朗科》   。